Нормально ли увеличение печени у ребенка на 2 см после диагностики сахарного диабета

Увеличение печени у ребенка после сахарного диабета может быть связано с различными причинами. Важно учитывать, что при диабете наблюдаются изменения в обмене веществ, которые могут привести к стеатозу печени (жировой дегенерации).

Однако, если размеры печени увеличились на 2 см, это требует внимательного наблюдения и консультации с врачом. Специалист сможет определить, является ли это нормой или признаком более серьезных проблем, таких как осложнения диабета или другие заболевания печени.

Воспаление печеночной ткани у детей

Симптомокомплекс, указывающий на воспаление ткани печени, представляет собой комбинацию морфологических, физиологических и метаболических изменений, возникающих в ответ на воздействия различных факторов, наносящих ущерб печени. К таким факторам относятся биологические, такие как вирусы, бактерии, грибы и иммунные комплексы, а также токсические и физические воздействия. В это комплекс входят ряд синдромов: цитолитический, мезенхимально-воспалительный, холестатический и гепатопривный.

Цитолитический синдром проявляется в результате нарушений структуры клеток печени. Эти изменения могут затрагивать только клеточные мембраны, хотя в большинстве случаев они затрагивают цитоплазму и могут охватывать целые клетки. Цитолиз является одним из ключевых показателей активности патологических процессов в печени.

Синдром печеночной недостаточности проявляется лихорадкой, похудением, желтухой, геморрагическим диатезом, а Внепеченочными симптомами: «печеночный язык», «печеночные ладони», «сосудистые звездочки», изменения ногтей, рост волос, гинекомастия и другие. В анализах крови отмечается понижение уровня альбуминов, холестерина, компонентов системы свертывания и антисвертывания (протромбин, факторы V, VII, фибриноген и т.д.), увеличение концентрации билирубина и признаки дисфункции печени.

Исследования показывают, что при легких формах острых и хронических заболеваний органов печени изменений уровня холестерина практически не наблюдается. Однако при средне-тяжелых и особенно тяжелых формах поражений печени наблюдается заметное снижение холестерина, что является тревожным признаком, указывающим на потенциальное развитие печеночной недостаточности.

Мезенхимально-воспалительный синдром указывает на активное течение патологического процесса в печени. Он клинически проявляется лихорадкой, болями в суставах, увеличением лимфатических узлов, увеличением селезенки и васкулитами, затрагивающими кожу и легкие.

Холестатический синдром может быть вызван первичными нарушениями в механизмах секреции желчи гепатоцитов или вторичными расстройствами, возникающими из-за желчной гипертензии, которая развивается при наличии препятствий для нормального тока желчи в путях ее оттока. Клинические симптомы включают стойкий зуд кожи, желтуху, изменения цвета кожи, ксантелазмы, потемнение мочи и обесцвечивание кала.

Синдром портокавального шунтирования печени, также известный как синдром «отключенной» печени. Показатели шунтирования печени представляют собой вещества, которые обычно попадают преимущественно из кишечника в систему воротной вены и печень. В условиях патологии, обходя печень (в результате формирования венозных коллатералей), эти вещества направляются в систему общего кровообращения. Таким образом, концентрация данных веществ в сыворотке крови существенно увеличивается при портокавальном шунтировании, что указывает на наличие синдрома «отключенной» печени.

Острая печеночная недостаточность, печеночная кома у детей

Острая печеночная недостаточность представляет собой быстрое и нарастающее ухудшение функций печени. Это состояние у детей часто возникает при серьезных формах вирусного гепатита В, С, D, а также из-за других диффузных поражений печени, острых интоксикаций или в результате осложнений, связанных с предшествующими врожденными заболеваниями, анатомическими или метаболическими нарушениями. У малышей раннего возраста данное состояние чаще всего развивается при вирусном гепатите (В, С, D) или отравлениях гепатотропными токсинами, такими как грибы — бледная поганка, строчки, мухоморы и другие. В детской поликлинике «Маркушка» осуществляется вакцинация против гепатита В.

О наличии клинического синдрома острогоhepatic insufficiency говорит необычное течение гепатита: постоянная утрата аппетита, усиливающаяся желтуха, снижение протромбинового индекса, а также понижение уровней альбумина и фибриногена в сыворотке. У ребенка могут наблюдаться изменения в поведении, выражающиеся в адинамии, апатии, сонливости, реже — в возбуждении или беспокойстве. Устойчивый сладковатый запах – «печеночный» – исходит изо рта, пота и мочи. Размеры печени начинают сокращаться. Энцефалопатия может развиться всего через несколько дней после начала болезни. Основным этиологическим фактором, способствующим возникновению печеночной энцефалопатии и комы, являются различные токсины – аммиак, меркаптаны, а также жирные и ароматические кислоты.

Выделяются 4 стадии печеночной комы:

• 1-я — изменение эмоционального фона (эйфория);
• 2-я — путаница в сознании и дезориентация, реакция на простые команды сохраняется;
• 3-я — состояние ступора, реакция на болевые раздражители сохраняется;
• 4-я — кома, поза декортикации, отсутствует реакция на болевые раздражители; возможен отек мозга.

Хроническая печеночная недостаточность развивается медленно и часто является финальным результатом хронических заболеваний печени (таких как хронический гепатит В, D, С и других).

Сахарный диабет и неалкогольная болезнь печени

В данном литературном обзоре рассматривается проблема неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), где представлены сведения об эпидемиологии, патогенезе, клинических характеристиках, диагностических подходах и лечениях, связанных с сахарным диабетом. Также изложены результаты о влиянии сахароснижающей терапии на прогрессирование или регресс НАЖБП.

Впервые в 1980 году Ludwig с коллегами опубликовали результаты исследования биопсий печени, которые продемонстрировали классическую морфологическую картину алкогольного гепатита у пациентов, не употреблявших алкоголь в гепатотоксических дозах, и ввели термин «неалкогольный стеатогепатит» [1].

За последнее десятилетие жировая болезнь печени (НАЖБП) стала широко обсуждаемой проблемой в области гастроэнтерологии и терапевтического лечения. Данный термин используется для обозначения состояния, при котором в печени увеличивается содержание жиров, в основном триглицеридов и ЛПОНП, а В меньшей степени холестерина и ЛПНП. Жировая болезнь печени не имеет отдельного кода в МКБ-10 и фактически представляет собой клинико-морфологическую категорию, которая включает множество социально значимых патологий, для которых жировая инфильтрация служит ранним и остро чувствительным признаком серьезных метаболических нарушений [2].

Наиболее распространенными факторами являются злоупотребление спиртными напитками, сахарный диабет и морбидное ожирение с нарушенной толерантностью к глюкозе [2]. Бессимптомное развитие заболевания, сложности в его диагностировании, отсутствие единой стратегии лечения НАЖБП  это актуальные проблемы, которые требуют более глубокого изучения и требуют внимания широкой аудитории специалистов.

Определение

Неалкогольная жировая болезнь печени  это широко распространенное хроническое заболевание печени, которое отмечается патологическим накоплением жира, не имеющим отношения к алкоголю.

НАЖБП охватывает ряд состояний, начиная от простого стеатоза и переходя через воспалительный стеатогепатит (НАСГ) с повышенной фиброзной активностью, в конечном итоге приводя к развитию цирроза и печеночной недостаточности [1].

Безопасным уровнем употребления алкоголя в день считается:

• 30 г алкоголя для мужчин и 20 г для женщин • 350 мл пива • 120 мл вина • 45 мл крепких напитков

НАЖБП часто является сопутствующим заболеванием для других недугов, таких как метаболический синдром, диабет, ожирение, и способствует ухудшению ситуации с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в обществе.

Эпидемиология

НАЖБП представляет собой наиболее распространенную причину аномалий в печеночных пробах; по данным взрослого населения США, это заболевание вызывает 70% бессимптомных случаев повышения уровня трансаминаз. В рамках популяционного исследования, проведенного с использованием высокочувствительной МР-спектроскопии и охватывающего 2 287 пациентов (США), было установлено, что распространенность НАЖБП составляет 32%.

Менее чувствительные методики, такие как ультразвуковая диагностика, в рамках популяционных исследований в Японии, Китае и Италии выявили уровень распространенности от 13% до 25%. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) затрагивает не только взрослых; около 10% детей и подростков в США также имеют данное заболевание.

Процент людей с ожирением среди пациентов с НАЖБП варьируется от 61% до 100%, а дислипидемия имеется у 27-67% случаев. У лиц с тяжелым ожирением, которым планируется осуществление бариатрической хирургии, НАЖБП выявляется в 90% ситуаций. Реальная распространенность НАЖБП остается неизвестной, но по последним исследованиям, она может составлять 20-24% среди общего населения, в то время как неалкогольная стеатогепатит (НАСГ) — 3%. Исследования показали, что при заболеваниях, связанных с инсулинорезистентностью, характерные изменения в печени обнаруживаются в 74% случаев.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) представляет собой состояние, которое отличается повышенным уровнем ферментов печени в крови и морфологическими изменениями в печени, схожими с алкогольным гепатитом. К таким изменениям относятся жировая дистрофия (ЖД) с воспалением и фиброзом; при этом пациенты с НАСГ не употребляют алкоголь в объемах, способных вызвать повреждение печени. Механизмы фиброгенеза в печени до сих пор остаются неясными.

Фиброз обнаруживается у 20–37% лиц с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). У 20% из них в течение 20 лет происходит развитие цирроза, что приводит к печеночно-клеточной недостаточности. Исследования на популяционном уровне показывают, что 60–80% случаев криптогенного цирроза печени могут быть последствиями неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Также было установлено, что наличие сахарного диабета 2-го типа (СД 2) вместе с НАСГ повышает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы в 2–2,5 раза. Более того, у пациентов с НАЖБП и сахарным диабетом наблюдается большая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по сравнению с теми, кто не имеет НАЖБП, независимо от наличия избыточного веса и других традиционных факторов риска ССЗ.

Вторичное повреждение печени может возникать из-за различных факторов: применения определенных медикаментов, влияния питания, хирургических операций, а также метаболических, генетических и токсических факторов.

Здоровая печень отвечает за переработку веществ, поступающих с пищей, а также за их разрушение, синтез новых компонентов и выделение (рис. 1).

У здорового человека в печени не должно накапливаться более 5% триглицеридов. В случае заболеваний происходит накопление избыточных липидов в органе.

Существует несколько моделей развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Наиболее распространенной является теория «двух ударов»:

• первым ударом считается накопление триглицеридов в печени, • вторым – ответ гепатоцитов проявляется в виде гибели клеток и образовании рубцовой ткани. Альтернативной является гипотеза «множества параллельных ударов», связанная с воспалительными процессами [3]. По этой гипотезе в процессе развития НАЖБП принимают участие множество факторов: • инсулинорезистентность (дисбаланс между транспортировкой липидов в печени и жировой ткани), • липотоксичность (вызвана повреждением и гибелью гепатоцитов из-за влияния свободных жирных кислот и их метаболитов), • стресс эндоплазматического ретикулума (недостаток «упаковывающих» белков в ЭПР вызывает воспаление гепатоцитов и активацию свободных радикалов кислорода), • взаимодействие адипоцитов и гепатоцитов, • адипоцитокины (TNF, IL-6, Leptin, Adiponectin – воспалительные белки, вырабатываемые висцеральным жиром), • генетическая предрасположенность (испанцы и жители азиатских стран более склонны к НАЖБП по сравнению с кавказцами и афроамериканцами) [4].

Клинический аспект

В большинстве случаев клиническая картина является неясной. Пациенты отмечают дискомфорт в области желудка. Нередко фиксируется бессимптомное повышение аминотрансфераз. Также наблюдается постоянная гепатомегалия без очевидных причин. Обращает внимание наличие избыточного веса и акантоз (недуг, свидетельствующий о инсулинорезистентности).

У небольшого числа пациентов могут наблюдаться признаки цирроза печени, такие как увеличенная селезёнка и варикозное расширение вен и прочие симптомы.

Для подтверждения диагноза неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) необходимо исключить другие возможные причины увеличения печени (употребление алкоголя, некоторые препараты, нехватка белка в рационе, отравление ядовитыми грибами, воздействие органических растворителей и другие факторы).

Ключевую роль в диагностике НАЖБП играют результаты лабораторных анализов (показатели цитолиза) и методы инструментального исследования.

Лабораторные результаты

Показатели синдромов цитолиза: • увеличение активности аминотрансфераз АЛТ и АСТ не более чем в 4–5 раз, индекс АСТ/АЛТ не превышает 1, чаще наблюдается рост активности АЛТ; более высокие значения могут быть зафиксированы при некровоспалительных формах.

Показатели холестаза: • Увеличение активности щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы обычно не превышает 2 норм • Повышение уровня прямого билирубина.

Показатели обмена железа: • Увеличение ферритина у 20–50% пациентов • Повышение трансферрина в 5–10% случаев.

Другие изменения: • Гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия • Гипергликемия (НТГ или СД 2) • Гипоальбуминемия, тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени у больных с запущенной стадией НАЖБП.

Методы визуализации печени: • Ультразвуковое исследование • Компьютерная томография • Магнитно-резонансная томография • Магнитно-резонансная спектроскопия • Биопсия печени.

Пункционная биопсия печени по-прежнему считается золотым стандартом для диагностики и определения стадии развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

Основными показаниями для проведения биопсии печени являются: возраст старше 45 лет и хронический цитолиз неясной этиологии; наличие хронического цитолиза неясной этиологии вместе как минимум с двумя признаками метаболического синдрома, независимо от возраста [4].

• Биопсия печени не рекомендуется в тех случаях, когда уровень аминотрансфераз в сыворотке крови находится в пределах нормы [5]. У людей с НАЖБП риск смерти значительно выше по сравнению с общей популяцией (относительный риск увеличивается на 34%). Прогноз для пациентов с НАЖБП во многом определяется подтипом заболевания. Зафиксирована более низкая смертность у пациентов с установленным стеатозом при биопсии, если воспаление и фиброз отсутствуют.

В отличие от этого, НАСГ чаще завершается циррозом или гепатоцеллюлярной карциномой, а также приводит к печеночной недостаточности, для которой требуется трансплантация печени. У людей с НАСГ риск сердечно-сосудистых заболеваний и сердечных смертей значительно увеличен [6].

Подходы к лечению НАЖБП

Существуют противоречивые данные о влиянии потери веса на здоровье печени. Исследования показывают, что резкое снижение массы тела может способствовать увеличению воспалительных процессов и прогрессированию фиброза. В то же время, снижение массы на 11−20 кг в год способствует улучшению состояния стеатоза и воспалительных процессов, а также степени фиброза в печени.

Сейчас считается безопасным терять вес в пределах 1 600 г в неделю для взрослых и 500 г в неделю для детей, если суточный калораж составляет 25 калорий на килограмм и проводится активная физическая нагрузка. Ключевыми условиями для устранения главного патогенетического фактора НАЖБП, а именно инсулинорезистентности, являются меры по снижению веса: изменение стиля жизни, питание с пониженной калорийностью и увеличение физической активности. Для людей с избыточным весом и ожирением реальной целью может быть снижение массы тела примерно на 7–10% за период от 6 до 12 месяцев.

Физическая активность имеет значительное значение в терапии метаболического синдрома (МетС) и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Аэробные тренировки способствуют наладке связей между МетС и угрожающими состояниями, предоставляя сильный защитный эффект против общей смертности и летальности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также уменьшая накопление жира в печени и степень его выраженности [7, 8].

Оперативное лечение

Бариатрическая хирургия как способ похудения у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) продемонстрировала снижение уровня смертности в долгосрочной перспективе, особенно среди людей с сахарным диабетом второго типа. Потеря веса после проведения бариатрических операций также связывается с улучшением симптомов гепатостеатоза и воспалительных процессов; однако не было доказано, что это приводит к улучшению фиброзных изменений. Недавно был опубликован метаанализ 15 рандомизированных исследований, который охватывает 766 биопсий печени у пациентов с НАЖБП, проведённых до 2008 года. Улучшение гистологической картины наблюдалось по стеатозу у 92% случаев, по стеатогепатиту – у 81%, а по фиброзу – у 65,5%. Полное устранение неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) было зафиксировано у 69,5% пациентов. Тем не менее, через 1 и 5 лет после бариатрической операции, несмотря на улучшение показателей стеатоза на биопсиях, не было выявлено значительных изменений в показателях воспаления или фиброза [9].

Фармакотерапия

Особое внимание следует уделить информации о влиянии пероральных сахароснижающих средств-сенситайзеров, которые уменьшают инсулинорезистентность, на прогрессирование НАЖБП.

Тиазолидиндионы (такие как пиоглитазон и розиглитазон) являются агонистами γ-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, что способствует перераспределению жировых запасов из мышечной и печеночной тканей в периферическую жировую ткань, в результате чего снижаются симптомы инсулинорезистентности. В то же время, эти препараты ведут к увеличению массы тела. В ходе пяти сравнительно небольших рандомизированных контролируемых исследований, продолжительность которых составляла от 6 до 24 месяцев, была обнаружена их эффективность у пациентов с НАСГ. Однако на сегодняшний день применение этой категории лекарств ограничено из-за множества факторов: высокий риск возникновения сердечной недостаточности, значительные отеки и вероятность переломов.

Воздействие бигуанидов [10] связано с уменьшением глюконеогенеза и липидного синтеза в печени, что достигается через активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы печени. Это приводит к снижению образования триглицеридов из жирных кислот и митохондриального β-окисления. Кроме того, бигуаниды подавляют выработку фактора некроза опухолей α (ФНО-α) в печени, а также связанные с ним механизмы, вызывающие стеатоз, и снижают экспрессию SREBP-1 в гепатоцитах. Основным действием метформина в улучшении фибринолиза является снижение уровня PAI-1, что наблюдается у пациентов с диабетом 2 типа независимо от дозировки. В дополнение к снижению PAI-1, метформин также уменьшает пролиферацию гладкомышечных клеток в стенках сосудов in vitro и замедляет процессы атерогенеза у животных [10]. Потенциальные эффекты метформина изложены в таблице 1.

В ходе исследований была проведена сравнительная оценка эффективности метформина и диетотерапии. В исследовании участвовало 20 пациентов (без диабета и излишнего веса). Оценивались функции печени, уровень инсулина и инсулинорезистентность (при нормальном уровне глюкозы и высоком уровне инсулина во время проведения клэмп-теста).

Биопсия печени была выполнена 14 участникам, принимающим метформин (500 мг дважды в день), и шести пациентам, находившимся на диетотерапии в течение четырех месяцев. Оценка гистологического улучшения не проводилась. Наиболее заметное отличие между группами заключалось в уровне АЛТ. Группы пациентов не имели статистически значимых различий в уменьшении веса.

Несмотря на то что активное лечение привело к увеличению уровня молочной кислоты (у 30% пациентов, получавших лечение), лишь у одного из них показатель лактата превысил норму более чем на 2 ммоль/л (составив 2,2 ммоль/л). Uygun и его коллеги провели исследование с участием 36 пациентов, страдающих от НАСГ, разделив их на две группы: первая группа принимала метформин в дозе 850 мг, сочетая его с диетой, в то время как контрольная группа придерживалась ограниченного рациона (1 600–1 800 калорий в день).

В первой группе, в отличие от контрольной, были зафиксированы положительные изменения по ряду показателей: уровень АЛТ снизился с 83,5 ± 24,6 до 46,4 ± 23,3 Ед/л (p = 0,0001), а АСТ уменьшился с 57,9 ± 17,3 до 35,8 ± 10,5 Ед/л (p = 0,0001). В контрольной группе наблюдались следующие изменения: АЛТ снизился с 72,8 ± 31,2 до 55,4 ± 16,3 Ед/л (p = 0,001), а АСТ изменился с 48,1 ± 26,3 до 41,3 ± 13,5 Ед/л (p = 0,06). При биопсии печени у пациентов после лечения изменений зафиксировано не было [10].

В других исследованиях, посвященных оценке эффективности метформина, было выявлено улучшение индекса инсулинорезистентности, измеряемого с помощью методов QUICKI, HOMA или KITT. В трёх исследованиях наблюдалось снижение функций печени, тогда как одно исследование показало незначительное их увеличение. Изучение действия метформина (1 500 мг/сут или 20 мг/кг/сут) в терапии (на протяжении 4-6 месяцев) пациентов с НАСГ продемонстрировало, что на фоне снижения массы тела (примерно 1,5 кг в месяц) наблюдается нормализация уровней трансаминаз, а также уменьшение гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и гепатомегалии. Были подтверждены аналогичные положительные изменения гистологической картины, что соответствует экспериментальным данным [10].

Агонисты ГПП-1 одобрены для использования в качестве препаратов первого и второго ряда при диабете 2 типа. Их механизм действия не заключается в прямом увеличении чувствительности к инсулину, но они, стабилизируя уровень глюкозы и способствуя значительному снижению веса, на самом деле способствуют улучшению чувствительности к инсулину.

Учитывая такие положительные результаты, агонисты ГПП-1 могут быть хорошими кандидатами для терапии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Исследования на животных продемонстрировали, что агонисты ГПП-1 оказывают прямое воздействие на липидный обмен в гепатоцитах. В условиях клинического исследования, проведенного с эксенатидом, был отмечен выраженный положительный эффект на чувствительность к инсулину и нормализацию уровня аминотрансфераз в 41% случаев [11].

НАЖБП развивается у значительной группы пациентов с СД 2; при этом данное состояние часто остается не диагностированным. У больных с СД 2 и НАЖБП заболевание проходит более агрессивно по сравнению с пациентами, имеющими только НАЖБП, и у них значительно выше риск развития цирроза печени, терминальной стадии печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы.

У пациентов с диабетом и НАЖБП наблюдаются повышенные риски летальности от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, что может свидетельствовать о наличии системной воспалительной реакции. Выявление и тщательный контроль метаболических факторов риска остаются ключевыми направлениями для терапевтических мероприятий.

Несмотря на перспективы фармакотерапии, требуется продолжение клинических испытаний для анализа эффективности различных медикаментов и их влияния на ход НАЖБП. Учитывая продолжающийся рост случаев ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета в населении, вопрос диагностики и лечения НАЖБП становится все более значимым. Недостаточное освещение темы в медицинских публикациях приводит к низкой осведомленности врачей о возможных последствиях этого состояния и создает серьезные трудности. Сложности в установлении диагноза, а также поиск надежных и информативных маркеров заболевания и новых неинвазивных методов диагностики требуют реализации дальнейших многоцентровых исследований, которые сейчас находятся в стадии планирования.

1. Dowman JK, Armstrong MJ, Tomlison JW, Newsome PN. Современные терапевтические подходы при неалкогольной жировой болезни печени. Diab. Obes. And Met., 2011, 13: 692-702. 2. Вовк Е.И. Жировая болезнь печени в практике врача-терапевта.

РМЖ, 2009, 11 (2): 33-47. 3. Jacqueminet S и др. Оценка недостатка печени с помощью неинвазивных биомаркеров у пациентов с диабетом. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2008, 6: 828-831. 4. Smith BW опубликовано 10 мая 2011; doi:10.1038/nrendo.2011.72 5. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Бращенкова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: диагностика, клинические проявления и лечение. Лечащий врач, 2008, 2: 29-32. 6. Dam-Larsen S, Franzmann M, Andersen IB, Christofferse P, Jensen LB, Sorensen TI, Becker U, Bendtsen F. Долгосрочные прогнозы для жировой болезни печени: риск хронических заболеваний печени и смерти.

Gut, 2004, 53: 750-755. 7. Esposito K, Pontillo A, Di Palo C и др. Влияние снижения массы тела и изменений образа жизни на сосудистые воспалительные маркеры у женщин с ожирением: рандомизированное испытание. JAMA, 2003, 289: 1799-804. 8. Johnson NA, Sachinwalla T, Walton DW и др. Аэробные тренировки уменьшают печеночные и висцеральные липиды у людей с ожирением без снижения веса. Hepatology, 2009, 50: 1105-12. 9. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патоморфология, клинические проявления и методы лечения.

Фарматека, 2003, 10: 31-39. 10. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N. Метформин при неалкогольном стеатогепатите. Lancet, 2001, 358: 893-894. 11.

Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL и др. Влияние эксенатида на диабет, ожирение, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и печеночные биомаркеры у пациентов с диабетом 2 типа, получавших лечение не менее 3 лет. Curr Med Res Opin, 2008, 24: 275-86.

Диагностика гепатомегалии у детей

Гепатомегалия устанавливается при пальпации (ощупывании) и перкуссии (простукивании) брюшной полости. Проблемой является определение основного заболевания, которое стало причиной увеличения печени. Обычно для этого рекомендуют проводить комплекс диагностических исследований:

• Общие и клинические анализы крови дают возможность оценить состояние кроветворной системы, количество клеток крови, функции печени и других органов;
• Иммунологические исследования, которые предназначены для обнаружения антител к различным инфекционным агентам;
• Методы визуализации печени и ее кровоснабжающих сосудов — УЗИ, КТ и МРТ, а также допплерография. Эти исследования помогают проанализировать структуру органа, состояние желчевыводящих путей и кровообращение;
• Инвазивные подходы, такие как ретроградная холецистохолангиография, лапароскопия, ангиография, биопсия печени, биопсия костного мозга и прочие, применяются исключительно редко, когда альтернативные диагностические методики не способны предоставить исчерпывающую информацию о здоровье пациента.

Лечение гепатомегалии у детей

Видно, что физиологическая гепатомегалия (в рамках возрастных норм) не требует лечебных мероприятий. Если же увеличение печени связано с патологическими процессами, то методы лечения будут зависеть от первичного заболевания.

В случае вирусных гепатитов обычно лечение направлено на борьбу с общей интоксикацией и поддержание функций печени. Может потребоваться использование противовирусных средств.

При воспалительных процессах бактериального или паразитарного характера рекомендуется применение соответствующих антибактериальных или противопаразитарных препаратов. В рамках комплексного лечения проводится дезинтоксикация и предпринимаются меры для поддержания функционирования печени.

Дезинтоксикационные мероприятия также крайне важны при гемолитических анемиях. В таких случаях назначают препараты, способствующие кроветворению, а при необходимости могут рекомендовать переливание крови.

Аутоиммунные заболевания обычно требуют применения лекарственных средств, которые подавляют иммунный ответ организма, таких как глюкокортикоиды. В особо тяжелых случаях могут назначить цитостатические препараты, моноклональные антитела к интерлейкинам и другие средства, снижающие активность аутоиммунных реакций.

При различных нарушениях обмена веществ рекомендуется принимать меры, направленные на восстановление нормального метаболизма. В случаях болезней накопления, когда это возможно, назначаются препараты, которые уменьшают накопление патологических обменных продуктов или нейтрализуют их действие.

При серьезных сердечных дефектах обычно советуют хирургическое вмешательство. Хирургическая коррекция также необходима при врожденных или приобретенных аномалиях желчевыводящих путей.

Несмотря на причины гепатомегалии, врач, проводя комплексную терапию, обычно советует препараты, способные защитить и восстановить клетки печени. Часто гастроэнтерологи рекомендуют урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), которая присутствует в официальных рекомендациях по лечению заболеваний печени и желчного пузыря как в России, так и за границей. УДХК помогает поддерживать нормальные функции печени, предотвращает гибель гепатоцитов (клеток печени) и восстанавливает нормальный отток желчи при холестазе (застое желчи).

Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: особенности патогенеза и лечения

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) на протяжении последних нескольких десятилетий привлекает внимание специалистов различного профиля. Эта патология считается основным компонентом метаболического синдрома и важным фактором риска для сердечно-сосудистых заболеваний [1-4].

Поражение печени при этом заболевании проявляется жировой дистрофией (стеатозом), сопровождающейся воспалительными процессами и повреждением гепатоцитов, что приводит к неалкогольному стеатогепатиту (НАСГ) и фиброзу. С прогрессированием болезни возрастает риск трансформации неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в цирроз. В 75% случаев НАЖБП наблюдается в сочетании с ожирением, дислипидемией, артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа или нарушением глюкозной толерантности. Эти патологические состояния считаются факторами риска для прогрессирования атеросклероза и возникновения сердечно-сосудистых недугов. В патогенезе НАЖБП важную роль играет снижение синтеза и нарушение транспорта желчных кислот, что связано с повреждением мембран гепатоцитов, ингибированием ферментных систем и воспалением.

Желчные кислоты представляют собой стероидные монокарбоновые кислоты, которые возникают в результате модификации холановой кислоты. Они синтезируются в гладком эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и секрецируются эпителиальными клетками этого органа. Процесс биосинтеза желчных кислот считается одним из ключевых механизмов, обеспечивающих выведение холестерина (ХС) из организма.

В организме человека пул желчных кислот представлен в основном высокогидрофобными холевой, хенодезоксихолевой и дезоксихолевой кислотами в приблизительно равных пропорциях. Первичные желчные кислоты конъюгируются с глицином и таурином, что способствует повышению их гидрофильности. Они играют роль активаторов ядерных рецепторов, которые регулируют экспрессию генов, связанных с секрецией, транспортом и метаболизмом первичных желчных кислот, холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в гепатоцитах и плазме [3, 7, 8]. При сахарном диабете второго типа и инсулинорезистентности (ИР) нарушается эндокринная функция желчных кислот, что приводит к снижению их абсорбции. Это, в свою очередь, способствует накоплению жира в печени, нарушает липидный обмен, а также приводит к накоплению ТГ и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в печени и плазме. Развивается билиарная недостаточность, что вызывает уменьшение объёма желчи и циркулирующих желчных кислот. В результате могут возникнуть жировая болезнь печени и холелитиаз [3, 4, 6, 9-12].

Желчные кислоты выступают в роли активаторов липолитических ферментов, увеличивая активность липазы в 10-15 раз. В крови желчные кислоты в основном переносятся с альбумином, а также с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП).

Процесс образования желчи и транспортировка желчных кислот связаны с работой Na/K-АТФазы, которая играет ключевую роль в поглощении хлоридов и бикарбонатов гепатоцитами из плазмы. Снижение активности Na/K-АТФазы приводит к уменьшению чувствительности рецепторов к инсулину.

Нарушение транспортных функций гепатоцитов вызывает сбой в метаболизме лекарственных средств, что изменяет их токсичность и эффективность.

В условиях воспаления наблюдается значительное снижение активности различных белков-транспортеров. В первую очередь, это затрагивает мембранные белки, отвечающие за транспорт глюкозы. В результате возникают инсулинорезистентность (ИР) и активизация сосудистой воспалительной реакции, вызванной избыточным выделением воспалительных цитокинов жировой тканью [4, 10, 12].

Процесс перекисного окисления липидов негативно влияет на активность таких ферментов, как цитохромоксидаза (что приводит к угнетению тканевого дыхания) и гидроксилаза (которая участвует в преобразовании холестерина в жирные кислоты). Под воздействием активных форм кислорода часто возникают аномальные формы жирных кислот, липопротеинов, липидов и других веществ, которые выделяются с желчью.

В результате этого изменяются их физико-химические характеристики и физиологические функции, что в свою очередь приводит к развитию и прогрессированию неалкогольной жировой болезни печени (НАСГ). Пероксинитрит ингибирует ферменты митохондриальной дыхательной цепи, такие как мембранная Na/K-АТФаза, и блокирует натриевые каналы.

Избыточное содержание свободных жирных кислот (СЖК) в клетках приводит к увеличению продукции активных форм кислорода, усиливая синтез синтазы оксида азота (NO) эндотелиальными клетками. При высоком уровне СЖК снижается связка инсулина с рецепторами гепатоцитов, что способствует развитию гиперинсулинемии. Инсулин, в свою очередь, стимулирует выработку NO. Высокая концентрация NO наблюдается при эндотоксинемии, септическом шоке и повышенной кишечной проницаемости при воспалительных заболеваниях кишечника [13, 14].

Эндотоксинемия ослабляет антиоксидантную защиту, что ведет к увеличению деконъюгации желчных кислот, образованию токсичных солей и повышению реабсорбции. Таким образом, синтез желчных кислот снижается, а уровень холестерина (ХС) увеличивается. В патогенезе неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) значительную роль играет недостаток таурина.

Таурин — это незаменимая сульфоаминокислота, являющаяся конечным продуктом метаболизма серосодержащих аминокислот, таких как метионин, цистеин и цистеамин [15, 16]. В состав молекулы таурина входят два атома углерода, сульфоновая группа (S03H) и аминогруппа (NH). Однако количество таурина, синтезируемого организмом, недостаточно для полноценного функционирования биохимических процессов, в которых он участвует. Наиболее значительным источником таурина являются продукты из мяса и рыбы. При недостатке его потребления через пищу или из-за других факторов (ишемия, сахарный диабет, стресс, травмы и прочие) страдает обмен веществ в клетках всех органов. Например, нехватка таурина в печени может привести к проблемам с выделением желчи, образованию камней и нарушению обмена холестерина и липидов.

Таурин, взаимодействуя с холевой кислотой, играет ключевую роль в процессе усвоения жиров и витаминов, которые растворяются в жирах. Также таурин способен соединяться с атомом хлора, который являются источником гипохлорной кислоты, продуцируемой активированными нейтрофилами. В этом контексте таурин действует как окислитель и элемент антибактериальной защиты. В митохондриях хлораминотаурин влияет на формирование белков, составляющих дыхательную цепь, и оказывает эффект антиоксиданта. Это соединение снижает уровень воспалительного сигнала в клетках животных, ингибируя активацию нуклеарного фактора каппа В. В свободной форме таурин выполняет ключевые функции, важные для клеток животных, такие как регуляция осмотического давления и уровня ионов кальция.

Недостаток таурина, поступающего с пищей, или его дефицит по другим причинам (ишемия, диабет, стресс, травмы и так далее) негативно влияет на все виды обмена веществ в клетках различных органов. Например, нехватка таурина в печени может привести к проблемам с выделением желчи, образованию камней, а также нарушению обмена холестерина и липидов.

Таурин играет важную роль в регуляции желчевыделения. Первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая) образуются в гепатоцитах печени из холестерина. Вторичные желчные кислоты (литохолевая, урсодезоксихолевая, аллохолевая и другие) формируются из первичных в толстом кишечнике.

Желчные кислоты (ЖК) в желчном пузыре представлены, в основном, в виде конъюгатов — это соединения с глицином и таурином. Конъюгация ЖК с таурином приводит к образованию таких кислот, как таурохолевая, таурохенодезоксихолевая и тауродезокси-холевая. Эта конъюгация обеспечивает стабильность ЖК, предотвращая их осаждение при низких значениях pH в желчных протоках и двенадцатиперстной кишке.

ЖК играют ключевую роль в пищеварении, поскольку они помогают всасыванию ряда гидрофобных веществ: холестерина, жиров, жирорастворимых витаминов и растительных стероидов. Без наличия ЖК всасывание этих питательных веществ становится практически невозможным. Кроме того, таурохолевая кислота способствует снижению количества Escherichia coli в слепой кишке [17].

Конъюгированные с таурином желчные кислоты, в отличие от тех, что связаны с глицином, имеют холеретический эффект и могут предотвращать появление холестаза [18, 19]. В ходе in vitro экспериментов было установлено, что гликолитохолевая кислота легко осаждается в присутствии кальция, в то время как тауролитохолевая кислота этого не делает [13]. Это подчеркивает важность таурина для увеличения текучести желчи, повышения выработки желчных кислот и предотвращения холестаза [14, 20].

При диффузных заболевании печени таурин способствует увеличению кровотока, улучшает микроциркуляцию и снижает уровень цитолиза [24]. Его положительное воздействие на углеводный и липидный обмен также было подтверждено. Антиоксидантные, гипогликемические и детоксицирующие свойства таурина, а также его способность выводить холестерин (рис. 1), позволяют рассматривать его как потенциальное средство для лечения НАЖБП. У пациентов с сахарным диабетом таурин уменьшает инсулинорезистентность, защищает бета-клетки поджелудочной железы и оказывает сахароснижающий эффект, при этом не провоцируя гипогликемию [14,20].

Рис. 1. Схема выброса ХС

В процессе деконъюгации комплексов желчных кислот с таурином и глицином активно участвуют различные бактериальные ферменты. В нормальных условиях дезоксихолевая и хенодезоксихолевая кислоты, благодаря секреторному иммуноглобулину А, который влияет на их антимикробные свойства, подавляют размножение патогенных и условно патогенных микроорганизмов даже при физиологических концентрациях [2].

При нарушении циркуляции желчных кислот в кишечнике наблюдается их значительный дефицит. В тонком кишечнике недостаток желчных кислот ведет к изменению функционирования всей пищеварительной системы, что сказывается на усвоении и переваривании пищи (синдром нарушенного всасывания).

В толстой кишке дефицит желчных кислот (в дополнение к множеству метаболических нарушений) связан со снижением «стерилизующих» и питательных свойств желчи. Усугубление дисбиоза, процессы брожения, сбой в работе баугиниевой заслонки и увеличение микробной контаминации тонкой кишки способствуют прогрессированию хронического воспаления в печени. Это происходит из-за повышения уровня эндотоксинов, поступающих из кишечной микрофлоры через систему воротной вены, что в свою очередь может привести к развитию стеатогепатита (рис. 2 и 3). С учетом вышеизложенного, восстановление энтерогепатической циркуляции желчных кислот представляется необходимым условием для эффективного лечения неалкогольной жировой болезни печени: это включает нормализацию синтеза желчи в печени и её адекватное поступление в кишечник [25]. Поэтому оправдано назначение препаратов, которые обеспечивают антиоксидантную защиту, стабилизацию мембран гепатоцитов, противовоспалительное действие и нормализацию состава метаболитов кишечной микрофлоры.

Цель исследования

В процессе исследования были определены три основных задачи:

2) проанализировать влияние маркеров воспаления (NO, эндотоксина, фосфолипазы А2 (ФЛА2), малонового диальдегида (МДА)) на синтез и транспорт желчных кислот;

3) исследовать фармакодинамические характеристики метаболитов NO и бактериального эндотоксина, а также биохимические параметры крови и липидного профиля у пациентов с НАЖБП и СД 2 типа на фоне трехмесячного лечения таурином (препаратом Дибикор).

Материалы и методы исследования

Препарат Дибикор применяли в дозировке 0,5 г два раза в день за 20 минут до приема пищи. Курс лечения составил три месяца. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы «Биостат».

Результаты и их обсуждение

При возникновении воспалительного процесса наблюдается снижение активности НОТ4-альфа (гепатоцитарный ядерный фактор, ответственный за синтез и конъюгацию желчных кислот) [4, 6, 9, 10, 12].

Оксид азота подавляет и блокирует натриевые каналы, а также снижает активность фермента холестерол-гидроксилазы, который отвечает за превращение холестерола в жирные кислоты. При воспалительных процессах, гипоксии и воздействии эндотоксинов функции эндотелиальных клеток нарушаются.

Под воздействием эндотоксина макрофаги начинают выделять NO, который свободно проникает в клетки и взаимодействует с различными ферментами и белками-переносчиками. Это влияет на процесс конъюгации жирных кислот, липопротеинов и глюкозы. Уровень стабильных метаболитов NO у пациентов с НАЖБП и диабетом 2 типа был значительно выше, составив в среднем 137,7 ± 35,96 мкмоль/л, по сравнению с группами НАЖБП и НТГ, а также контрольной группой, где показатели равнялись 66,75 ± 17,01 и 32,15 ± 0,51 мкмоль/л соответственно (р = 0,0001). Концентрация метаболитов NO возрастала одновременно с уровнем аминотрансфераз (r = 0,86) и ФЛА2 (r= 0,658). ФЛА2 способствует гидролизу окисленного фосфатидилхолина, что приводит к образованию жирной кислоты и лизофосфатидилхолина, что в свою очередь изменяет активность синтазы NO и объём синтезируемого NO либо снижает его биодоступность.

Утилизация глюкозы в жировой и мышечной тканях зависит от NO; при блокировке как нейрональной, так и эндотелиальной NO-синтазы наблюдается гипергликемия [19]. Оксид азота подавляет активность Na/K-АТФазы. В результате этого происходит снижение чувствительности к инсулину, ингибируются митохондриальные ферменты, а также цитохром Р-450, который отвечает за метаболизм ЖК и ХС, что приводит к накоплению СЖК в клетках печени. Уровень ФЛА2 в сыворотке крови пациентов с НАЖБП и диабетом 2 типа в среднем составил 621,9 ± 84,71 нг/мл (медиана — 605 (504-826) нг/мл) (р = 0,0001), тогда как у пациентов с НАЖБП и НТГ он составил 423,2 ± 45,2 нг/мл (медиана — 430 (324-497) нг/мл) (р = 0,0001).

Рис. 2. Внутридольковый инфильтрат смешанного типа при стеатогепатите (увеличение в 500 раз)

Рис. 3. Небулярный гепатит у людей с диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени (увеличение в 400 раз)

Рис. 4. Жировое накопление в гепатоцитах при жировой болезни печени (увеличение в 500 раз)

Была обнаружена также связь между перекисными и фосфолипазными механизмами повреждения мембран гепатоцитов. Установлена корреляционная зависимость между ФЛА2 и МДА. Коэффициент корреляции составляет -0,578 (p = 0,005).

Рис. 5. Уровень метаболитов NO у пациентов с НАЖБП и диабетом 2 типа до и после терапии

Таблица. Изменения биохимических показателей крови у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и диабетом 2 типа до и после терапевтического вмешательства

Первым был стеатоз

Ожирение печени означает накопление жира в клетках этого органа. Когда клетки печени переполнены жиром, они теряют способность работать в обычном режиме и начинают обмениваться веществами по другим путям. Это может приводить к образованию токсичных химических соединений, вредящих клеткам и вызывающим воспалительные процессы, а также повреждающим печень.

Первоначально под воздействие таких соединений попадают инсулиновые рецепторы – уникальные структуры, которые отвечают за передачу сигнала инсулина внутрь клеток. Из-за повреждения этих рецепторов печень становится «немой» к инсулину, что ведет к формированию локальной (печеночной) инсулинорезистентности. Для борьбы с этой проблемой поджелудочная железа начинает активнее вырабатывать гормон, что, в свою очередь, приводит к стойкой гиперинсулинемии и, как результат, к «системной» инсулинорезистентности. Когда дальнейшие клетки организма, а не только печень, перестают корректно реагировать на сигналы инсулина, это затрудняет поглощение глюкозы, что в конечном итоге приводит к повышению уровня сахара в крови и может способствовать развитию диабета.

Связь между этими заболеваниями требует повышенного внимания при наличии хотя бы одного из них.

Пациенты, страдающие сахарным диабетом, должны ежегодно проходить УЗИ органов брюшной полости для своевременного выявления стеатоза печени. Лицам с жировым гепатозом рекомендуется как минимум раз в год сдавать анализ крови на уровень глюкозы (лучше всего – на уровень глюкозы и инсулина натощак с последующим расчетом индекса инсулинорезистентности HOMA-IR). Если индекс HOMA-IR превышает 2.7, следует обратиться к эндокринологу или терапевту. Наличие обоих заболеваний – диабета и жирового гепатоза – требует особого внимания, так как они могут усугублять друг друга и негативно сказываться на общем состоянии пациента, что было отмечено ранее.

Кроме того, установлено, что существует связь между диабетом и стеатозом печени, что позволяет объединить подходы к их лечению.

Как лечить жировой гепатоз при диабете?

К основным методам лечения жирового гепатоза относится снижение веса через рациональное питание и физическую активность. Что касается медикаментозной терапии, то ситуация остается весьма неоднозначной. Есть убедительные данные о высоком уровне эффективности лишь для двух препаратов: витамина Е (который противопоказан при циррозе и диабете) и пиоглитазона (его можно использовать только при диагнозе «неалкогольный стеатогепатит», подтвержденном биопсией печени и гистологическим анализом). Тем не менее, при сочетании жирового гепатоза с диабетом врач может назначить пиоглитазон пациенту без необходимости проводить биопсию печени (в рамках терапии диабета).

Поскольку инсулинорезистентность является общим фактором в развитии как сахарного диабета, так и жировой болезни печени, существует возможность контролировать оба заболевания, восстанавливая чувствительность к инсулину в организме. В нашем центре была разработана специальная методика, известная как «Терапевтическое ограничение углеводов (ТОУ)».

На протяжении 3 месяцев, находясь под наблюдением наших экспертов, вы сможете улучшить параметры углеводного обмена: снизить уровни сахара и инсулина в крови, а также уменьшить степень проявления стеатоза печени. В течение этого времени из рациона исключаются определенные продукты, которые вызывают резкие колебания уровня глюкозы в крови.